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阿司匹林、脑和癌症

当咖啡因或阿司匹林等药物证明具有多种保护作用时,了解其作用很重要。

由于阿司匹林已被有竞争产品要销售的制药公司滥用,以及最初宣传阿司匹林本身的努力,人们很容易找到不应该服用的理由。

20世纪初,人们被告知发烧很严重,只要发烧就应该服用阿司匹林。

在 1980 年代,有一场大型宣传活动警告孩子父母,给患有流感的孩子服用阿司匹林,可能会导致潜在的致命的雷氏综合征。由于对乙酰氨基酚(泰诺等)的销量大幅增加,阿司匹林的销量急剧下降。但在澳大利亚,一项对雷氏综合征病例的研究发现,其中使用对乙酰氨基酚的人数是使用阿司匹林的六倍。(Orlowski 等人,1987 年)

直到 1950 年代和 1960 年代,当新产品被推广时,很少提及关于阿司匹林可能导致胃溃疡。最近,关于阿司匹林可能对胃和肠道造成的损害的宣传越来越多,其中大部分与新的“COX-2抑制剂”的销售有关。(这些新药不会像阿司匹林那样保护循环系统,反而会损害循环系统。)阿司匹林会迅速分解成乙酸和水杨酸(存在于许多水果中),水杨酸对胃肠及其他器官有保护作用。当将阿司匹林与其他常见的抗炎药进行比较时,发现释放的水杨酸可以防止另一种药物造成的损害。(Takeuchi 等人,2001 年;Ligumsky 等人,1985 年。) 重复使用阿司匹林可以保护胃免受强烈刺激。阿司匹林产生胃溃疡的实验旨在产生溃疡,而不是真实地模拟阿司匹林的使用方式。

最近,公众被引导相信药物被设计成适合某些细胞“受体”。“COX-2抑制剂”的历史以一种反常的方式具有指导意义。据说DES和其他合成雌激素的结构与“雌激素受体”有关。使这些雌激素分子更易溶于水,使其在一定程度上具有抗雌激素作用,从而产生了他莫昔芬/Tamoxifen等产品。但其中的一些分子被发现具有抗炎作用。塞来昔布/Celecoxib和其他“COX-2 抑制剂”的结构与“设计雌激素”非常相似。考虑到这一点,美国很少有人公开讨论雌激素的功能与炎症直接相关的可能性,这有点奇怪,涉及许多炎症介质的产生,包括 COX-2。(参见 Lerner 等人,1975;Luo 等人,2001;Cushman 等人,2001;Wu 等人,2000;Herrington 等人,2001。)

烟灰和烟雾中含有许多会引起炎症的化学物质(Brune 等人,1978 年)。在 1930 年代,煤烟被认为具有致癌性和雌激素性,其成分的分析导致了早期商业雌激素的生产。任何阅读当时化学和生物学出版物的聪明人都会看到癌症、炎症和雌激素之间的密切关系。

VE 被发现后不久,生育酚被定义为脑保护剂、妊娠保护剂、男性生育保护剂、抗血栓剂、抗雌激素剂。但很快,雌激素行业就无法提出解释VE、黄体酮、VA 或甲状腺激素对雌激素物质的保护作用的观点。由于多不饱和脂肪会引起与雌激素相同的情况,因此VE 被称为“抗氧化剂”,因为降低了它们的毒性。(现在已知维生素 E 可以抑制 COX-2,与阿司匹林协同作用并对抗雌激素。)

1970 年,当我开始看到在衰老和不孕症过程中无对抗的雌激素和积累的多不饱和脂肪与VE 缺乏症相互作用的方式时,我得到了一些前列腺素进行试验,因为这些是亚油酸氧化的产物。在正常生理和疾病中,前列腺素是雌激素和炎症之间有趣的联系。

我想测试它们对子宫的影响,尤其是胚胎植入的部位。有一种理论认为,子宫表面的电荷在着床位减少,以减少两个负电体之间的排斥力。尽管沿着子宫内膜存在较低表面电荷的区域,但随着肌肉收缩波沿子宫移动,电荷会发生变化,前列腺素会影响收缩。

为了了解不同类型的前列腺素之间的差异,我在手臂上进行了测试,羟基最多的人产生了负电荷增加的区域。作为比较,我将另一个点暴露在阳光下一个小时,发现那个点的负电荷也有类似的增加。显然,前列腺素在皮肤细胞中引起了损伤或兴奋,这是一种轻微的炎症。

几年后,阿司匹林被发现通过将乙酰基转移到酶上来使形成前列腺素的酶失活。这成为阿司匹林作用的正统“解释”,尽管这忽略了解释水杨酸(缺乏乙酰基)在上个世纪因其非常有用的抗炎作用而广为人知。新理论确实解释了(至少令医学杂志编辑满意的解释)阿司匹林的一种作用,但分散了对阿司匹林和水杨酸所有其他作用的注意力。

阿司匹林是一种抗氧化剂,可以防止脂质过氧化,但也能刺激线粒体呼吸。可以抑制异常细胞分裂,促进正常细胞分裂。可以促进学习,同时防止兴奋性神经损伤。可以减少凝血,也可以减少过多的月经出血。这些及许多其他奇怪的有益作用,强烈表明阿司匹林以一种连贯的方式在非常基本的生物过程中起作用。

在解释阿司匹林的作用时,就像解释雌激素和黄体酮,或多不饱和脂肪和VE 的作用一样,我认为我们需要一个非常广泛的概念,例如“稳定性和非稳定性”。

制造前列腺素的 COX(环加氧)酶只是众多被压力激活的系统之一。制造雌激素的芳香酶、制造组胺、血清素和一氧化氮、细胞因子以及脑垂体和肾上腺的应激诱导激素的酶,在困境下会被打开,在威胁解除后必须关闭。能量生产是克服所有威胁的基础,必须保存起来以备来日所需。

胎儿产生饱和脂肪如棕榈酸,单不饱和脂肪如油酸,可转化为米德酸、ETrA(5,8,11-二十碳三烯酸)及其衍生物,具有抗炎作用,还有一些作用于“幸福受体”或大麻素受体。在成人中,尽管血液中存在亚油酸,但结构或成分受外源性脂肪保护的组织如软骨,仍含有米德酸。

婴儿出生时线粒体中含有一种磷脂,即心磷脂,其中含有棕榈酸,但随着婴儿食用含有多不饱和脂肪酸的食物,心磷脂中的棕榈酸会被不饱和脂肪所取代。随着心磷脂变得更加不饱和,变得不太稳定,不太能够支持关键的呼吸酶,细胞色素氧化酶的活性。

随着多不饱和油取代棕榈酸,线粒体的呼吸活动下降,这种变化对应于人一生中的代谢率下降。

老年人的预期寿命很大程度上取决于可以使用的氧气量。当线粒体不能大量使用氧气时,细胞必须依靠低效的糖酵解来获取能量。

雌激素激活糖酵解途径,同时干扰线粒体呼吸。这类似于老化、或压力过大的代谢,其中产生乳酸,而不是二氧化碳。

阿司匹林激活糖酵解和线粒体呼吸,意味着将线粒体从脂肪氧化转移为葡萄糖的氧化,导致二氧化碳产生增加,对糖酵解酶 (GAPDH) 的作用与雌激素相反。

在阿司匹林的影响下,脂肪氧化的转移不会导致循环中游离脂肪酸的积累,因为阿司匹林会抑制脂肪酸从磷脂和甘油三酯中的释放。雌激素具有相反的作用,增加脂肪氧化,同时增加循环游离脂肪酸的水平,因为激活脂肪分解,其他几种与压力相关的激素也是如此。

除了产生前列腺素或类花生酸外,多不饱和脂肪酸,如亚麻酸、亚油酸、花生四烯酸、EPA 和 DHA,具有许多直接的毒性、抗呼吸作用。仅仅通过阻止这些脂肪酸的释放,阿司匹林就会具有广泛的抗炎作用。

由于多不饱和脂肪和前列腺素刺激芳香酶(合成雌激素的酶)的表达,阿司匹林会减少雌激素的产生。阿司匹林的许多作用与雌激素相反,很容易暗示其“基本作用”是抑制雌激素。但我认为雌激素和阿司匹林更有可能以大致相反的方式作用于某些基本过程。

生物电功能,二氧化碳和乳酸之间的对立,以及细胞水的处理方式,是对所有其他更具体的生化和生理过程具有普遍或全局影响的基本条件。最初,雌激素和黄体酮都被认为只影响一种或几种生化事件,但事实证明,每一种都具有多种不同的生化作用,以具有全局意义的方式整合在一起。水杨酸分子比黄体酮更小更简单,但其有益作用的范围是相似的。由于阿司匹林的医学历史悠久,一直没有用“阿司匹林受体”来解释其作用的意向,至于安定和阿片类药物的生化机制,除了COX抑制剂非完整的概念,简直无法解释。

如果不吃亚油酸和其他所谓的“必需脂肪酸”,身体会产生大量的“米德酸”(欧9 二十碳三烯酸及其衍生物)。这种酸本身具有抗炎作用,其衍生物具有多种抗应激作用。多不饱和脂肪的普遍毒性会抑制米德酸的积累,食物缺乏必需脂肪酸的动物的生命力显著,表明米德酸是哺乳动物组织稳定性的重要因素. 这种保护性脂质系统可能与细胞蛋白相互作用,改变其结合水、二氧化碳和离子的方式,影响电子和化学反应性。

如果水杨酸和结构相似的抗炎剂、局部麻醉剂、肌肉松弛剂、祛痰剂和抗组胺剂,作为缺失的米德酸家族的替代品,从而作为对不稳定脂肪的所有毒性作用的防御,可以解释其作用的广度和明显连贯性,同时解释了当加剧积累的不稳定脂肪的毒性时雌激素失控的一些方式。

阿司匹林和水杨酸,以及其他抗炎药对 COX 酶活性位点的竞争(Rao 等人,1982),表明这些分子的结构特征在某些方面类似于多不饱和脂肪酸的结构特征. 无论磷脂、游离脂肪酸、脂肪酸酯、醚等(即在线粒体、染色体、细胞框架、胶原网络中——基本上在细胞内部和外围的任何地方),特定脂肪酸及其代理的调节影响会被感受到。

毫无疑问,虽然成长后后食用相对饱和脂肪的食物最好,但在目前情况下,例如通常不能大量获得干净和成熟的水果的情况下,预防性和治疗性地使用阿司匹林似乎是非常合理的。用阿司匹林预防失明、退行性脑部疾病、心脏和肺部疾病以及癌症,应该得到像现在政府、基金会和医药行业疯狂公卫建议一样多的支持。

当癌症患者询问我的建议时,我告知使用阿司匹林,他们通常认为我在开玩笑,他们通常不接受,基于似乎非常强烈的文化偏见。几年前有位女性,医生对她极度痛苦的“炎症性乳腺癌”无法手术,她因服用几片阿司匹林,而在一夜之间完全缓解了疼痛和肿胀。公认的阿司匹林抗转移作用,抑制促癌的新血管生成能力,使其成为控制疼痛的合适药物,即使不会缩小肿瘤。然而,在对多种肿瘤的研究中,确实会导致消退,或者至少减缓肿瘤的生长。还能预防癌症的许多系统性后果,包括消瘦(恶病质)、免疫抑制和中风。

阿片类药物是控制癌症疼痛的标准医学处方,但处方量通常不足,“要防止成瘾”。从生物学上讲,这是最不合适的疼痛控制手段,因为会增加组胺的释放,组胺与肿瘤衍生因子协同抑制免疫,刺激肿瘤生长。

最近,建议心脏病发作的人立即咀嚼并吞下阿司匹林片剂,已成为大多数地方的标准做法。

同样的,迟到总比没到更好的哲学,可以应用于阿尔茨海默病、帕金森病和其他退行性神经疾病。阿司匹林可防止多种毒性,包括兴奋性毒性(谷氨酸)、多巴胺毒性和氧化性自由基的毒性。由于阿司匹林对线粒体的影响与甲状腺 (T3) 的影响相似,因此使用这两种方法可能会改善大脑能量的产生,而不是只用甲状腺(通过激活 T3,阿司匹林有时可以提高体温和心率)。镁、烟酰胺和其他神经保护物质共同起作用。

在由创伤、感染或其他压力引起的严重休克引起的多器官衰竭中,阿司匹林通常有帮助,但二氧化碳和高渗葡萄糖和钠更重要。

阿司匹林与黄体酮或 VE 一样,可以通过抑制前列腺素和改善子宫循环来提高生育能力。

虽然动物研究表明阿司匹林对胃的损害,通常使用相当于 10 或 100 片阿司匹林片剂的单剂量,但通过将阿司匹林溶解在水中,可以将正常剂量的阿司匹林产生的轻微刺激降至最低。胃在几天内对阿司匹林产生耐受性,必要时可以增加剂量。阿司匹林和水杨酸都可以通过皮肤吸收,因此通过将药添加到洗澡水中来治疗风湿问题。

不饱和脂肪(欧6 和 欧3)在身体组织中积累,而不是重建立有序和稳定系统的一部分,倾向于放大兴奋、雌激素或外部压力引发的不稳定性。

我认为重要的是,不允许药物宣传掩盖阿司匹林、VE、黄体酮和甲状腺等物质的广泛重要性。60 年来,为了雌激素销售创造的神话一直违背科学和损害大众健康。