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AKP健食天

提要


SCD1的基础

SCD1本身非常简单。SCD1唯一要做的事情是:将长链饱和脂肪转化为长链单不饱和脂肪,将硬脂酸转化为油酸。还将16碳饱和脂肪棕榈酸转化为16碳单不饱和棕榈油酸,但转化率要低得多。


SCD1酶的调节也很简单。不需要磷酸化即可工作,不受氧化还原控制。当它存在时,它只是在长链饱和脂肪中形成双键。每当生成编码基因的RNA时,它就会存在。半衰期都很短:胰岛素停止发出信号后不久,SCD1酶就会消失。


SCD1控制肥胖

胖子会产生大量SCD1。实际上只要堆积脂肪都具有高水平的SCD1。缺少SCD1的通常不会积聚脂肪,简单地强迫制造SCD1就积聚脂肪。

很胖是因为产生很多SCD1

2008年的一项研究表明,肥美的中国湘猪的SCD1含量是瘦得多的大白猪品种的两倍。


另一个脂肪堆积的地方是胖子的肌肉组织,比瘦子产生SCD1多得多。



缺少SCD1不会存储太多脂肪
秀丽隐杆线虫的SCD1基因突变无法产生完整的脂质滴。喂食木发,恢复存储脂肪的能力。



SCD1过表达足以诱导脂肪储存

心肌细胞中过表达的SCD1足以使其在棕榈酸的存在下积累脂肪:棕榈酸是一种饱和脂肪,类似于心脏细胞将要接触的游离脂肪酸。





胰岛素、瘦素和SCD1

自九十年代中期知道那些缺乏瘦素 基因小鼠变得肥胖、糖尿病、低代谢率和低体温,也容易吃得过饱。瘦素是一种在下丘脑发出饱食感的信号,向瘦素缺乏症小鼠注射瘦素会很快显著降低食物摄入量。同样也会减少正常小鼠的食物摄入。


1998年研究表明瘦素受体发生突变的人患有肥胖症,减少了能量消耗,甲状腺功能低下。 这成为肥胖研究的一个令人难以置信的热点,迅速建立了测试注射瘦素的人体减肥试验, 但失败了。


到2009年左右,大多数对瘦素作为治疗工具的兴趣似乎已经减弱。



瘦素大部分功能是下调SCD1

当大多数人想到瘦素时,会想到下丘脑中的信号传导。和肥胖有关的“热量差”流派与之吻合。胖子之所以是胖子,是因为吃得太饱了,就是这样的想法。也许饮食过量是因为瘦素抵抗,也许是因为现代食品太可口了,也许仅仅是因为太贪食了,也可能是很懒。


食欲调节似乎不那么重要。在2002年一篇研究表明,只要SCD1基因不起作用,瘦素对体重和代谢率的负面影响就可以被逆转。


胰岛素和瘦素争夺SCD1水平

瘦素直接下调人体SCD1。与上调SCD1的胰岛素相反。


除此之外,证明是ERK / MAP激酶(MAPK)信号通路负责响应瘦素而下调SCD1。

瘦素降低SCD1的机制是线粒体中ROS的产生

葡萄糖代谢的副产物会抑制脂肪氧化,反之亦然。瘦素似乎通过倾斜兰德尔Randle循环以促进脂肪燃烧,从而在脂肪组织中发挥其作用。


《 ROS肥胖理论》写到增加脂肪氧化的生理上适当的作用是线粒体产生ROS,尤其是过氧化氢。线粒体中燃烧的脂肪越饱和,就会产生更多的ROS。实际上,瘦素会导致线粒体中产生ROS。


ROS生产的正反馈回路

当变胖时,身体会产生更多的瘦素。瘦素增加会通知脂肪细胞燃烧更多脂肪。当燃烧脂肪时,会产生ROS,从而刺激MAPK信号通路和Nrf2,两者均抑制SCD1的产生。这会使身体的脂肪更饱和,从而在线粒体中产生更多的ROS,从而刺激MAPK信号传导途径和Nrf2,两者均抑制SCD1的产生。这会使身体的脂肪更加饱和……。



ROS产生上调UCP将脂肪燃烧生热

响应ROS产生的正反馈回路而激活的Nrf2会增加脂肪组织中UCP-1的表达,从而导致脂肪“褐变”。


这使可以将存储的脂肪转化为热量,而不是存储的化学能!可以消耗掉存储的热量!


推测这是SCD1缺陷型小鼠比正常小鼠具有更高代谢率的原因。它们的脂肪高度饱和,导致最大的ROS产生,导致Nrf2活化,导致UCP-1上调,只是烧掉了摄入的大量热量。

糖和SCD1

在正常小鼠中,对所有糖的反应是大量增加SCD1并上调涉及脂肪新生的基因,从而将果糖转变成大量的油酸(木发),将其从肝脏输出,在这种饮食中变得肥胖。


缺乏SCD1的小鼠仍然响应高糖饮食而从头开始生脂,但没有那么多,而且肝脏中产生和输出的脂肪当然高度饱和。这些小鼠变得非常苗条,比对照组小鼠更苗条。它们上调了解偶联蛋白,正在生热以保持苗条!如果在饮食中添加饱和脂肪硬脂酸,会变得更瘦。


但是,如果在饮食中添加油酸,将无法上调解偶联蛋白,会变得非常肥胖!



肥胖的美洲原住民



原住民打猎钓鱼和制造枫糖的生活方式,艰苦的工作涉及在整个寒冷的北方冬季砍伐和拖运大量柴火和树液,如果他们只吃枫糖浆,他们就会发胖。这不是因为懒惰。变胖的原因与喂高糖低脂饮食的小鼠相同:肝脏中SCD1的大量上调和脂肪生成,然后输出大量的木发。这些原住民在燃烧脂肪以诱导UCP介导的生热作用时,在病理上无法触发线粒体中足够的ROS产生。

又名《ROS肥胖理论第2部分的第1部分》


介绍


在《ROS肥胖理论》中,我认为,体内脂肪的关键决定因素是脂肪进入线粒体时的饱和度。在可松饮食中,我谈到了这个方程式的饮食一半,主张减肥应尽可能避免饮食中的多不饱和脂肪(PUFA普发),限制饮食中的单不饱和脂肪(MUFA木发),并着重于食用长链饱和脂肪(SFA沙发)。我特别主张使用一种称为硬脂酸的碳18长链饱和脂肪,该脂肪已被证明可刺激人类线粒体融合并消除小鼠的腹部脂肪。


本文采用了方程式的另一半:储存的体内脂肪。进入线粒体的脂肪是最近摄入的膳食脂肪和体内脂肪的混合物。脂肪细胞释放的胰岛素和一种称为瘦素的激素,通过控制体内脂肪的饱和度,从而控制脂肪的长期储存水平,这些作用是通过作用于硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)的作用来实现的。SCD1只具有一项功能,将长链饱和脂肪转变为长链单不饱和脂肪。胰岛素是SCD1的上调剂,而瘦素则下调SCD1。胰岛素会将体内的脂肪推向不饱和状态,从而导致身体储存脂肪。瘦素使体内脂肪趋于饱和,从而导致燃烧脂肪。


在本系列的第1部分中,我将讨论胰岛素和瘦素如何控制SCD1以及瘦素如何通过刺激产热,燃烧掉多余的脂肪作为热量来预防肥胖的背后的科学。我认为,当体内脂肪变得过于不饱和时,生物体就会失去进行瘦素刺激的生热作用,体温下降,新陈代谢速率下降,生物体就会变成肥胖。


第2部分中,我将论证肌肉代谢和脂肪后代谢之间的差异在肥胖后状态下永久性上调SCD1。我将介绍一种机制,饮食中的普发可能导致SCD1永久上调。我将研究控制SCD1表达的饮食和补充因素,如何测试以查看SCD1的水平并引入SCD1的天然抑制剂。


我认为,肥胖理论应解释人类整个生存过程中的各种饮食及其对人体脂肪的影响。在本系列的第2部分中,我将另外展示SCD1肥胖理论解释许多此类情况。


第3部分介绍了膳食中的单不饱和脂肪(MUFA)的适应情况。

SCD1的基础


我喜欢这个系统的一件事是SCD1本身非常简单。SCD1唯一要做的事情是:将长链饱和脂肪转化为长链单不饱和脂肪。将硬脂酸(一种碳18长链饱和脂肪,例如牛油、巧克力和我卖的硬脂酸增强黄油)中的脂肪转化为油酸(一种在橄榄油和肥猪肉中发现的单不饱和脂肪,例如来自曼加利察猪的脂肪)品种。还将16碳饱和脂肪棕榈酸转化为16碳单不饱和棕榈油酸,但转化率要低得多。


SCD1酶的调节也很简单。它不需要磷酸化即可工作,不受氧化还原控制。当它存在时,它只是在长链饱和脂肪中形成双键。每当生成编码基因的RNA时,它就会存在。RNA和蛋白质的半衰期都很短:胰岛素停止发出信号后不久,SCD1酶就会消失。


因此,所有的作用就是编码蛋白质的RNA是否正在产生(转录)。从某种意义上说,这是一个易于理解的系统,但是SCD1产生的动态可能非常戏剧化。例如,下面是肝脏中SCD1对空腹小鼠摄入无脂肪饮食的反应。24小时内增加14倍!(1,2)

SCD1控制肥胖


我在《ROS肥胖理论》系列中提到,胖子会产生大量SCD1。实际上看起来,各种堆积脂肪的东西都具有高水平的SCD1。缺少SCD1的东西通常不会积聚脂肪,简单地强迫制造SCD1的就足以使其积聚脂肪。

很胖的是产生很多SCD1


我经常提到,曼加利察猪非常肥,因该品种猪的猪油中单不饱和脂肪含量高而闻名。我还没有找到曼加利察猪的SCD表达数据,但是2008年的一项研究表明,肥美的中国湘猪的SCD1含量是瘦得多的大白猪品种的两倍。(3)


我们看到的另一个脂肪堆积的地方是胖人的肌肉组织。你猜怎么?胖子肌肉组织比瘦子产生SCD1多得多。(4)

缺少SCD1不会存储太多脂肪


我倾向于从进化的角度思考,我喜欢长期传承下来的东西。随着时间的推移保存的东西很重要。


我将回到最喜欢的蠕虫线虫秀丽隐杆线虫。线虫的SCD1基因突变(fat-6; fat-7)无法产生完整的脂质滴(右上图)。喂食单不饱和脂肪(“油酸酯”,这是油酸,例如在橄榄油中占主导地位),可以恢复存储脂肪的能力(右下图)。(5)

SCD1过表达足以诱导脂肪储存


心肌细胞中过表达的SCD1足以使其在棕榈酸的存在下积累脂肪:棕榈酸是一种饱和脂肪,类似于心脏细胞将要接触的游离脂肪酸。(6)

上面是心脏细胞。最上面一行产生正常量的SCD1,并且不会积聚脂肪。最下面的一行产生了许多SCD1,当有脂肪可用时,脂肪量从左栏中的0开始,随着向右移动而增加,细胞会积聚脂肪。可以看到E和F中积累的脂肪。

胰岛素、瘦素和SCD1


自九十年代中期知道那些缺乏瘦素(由脂肪细胞释放的一种激素)基因小鼠变得肥胖,糖尿病,具有低代谢率和低体温(7)。它们也容易吃得过饱。瘦素是一种在下丘脑发出饱食感的信号,向瘦素缺乏症小鼠注射瘦素会很快显著降低食物摄入量。(1) 同样也会减少正常小鼠的食物摄入。(8)


1998年研究表明瘦素受体发生突变的人患有肥胖症,减少了能量消耗,甲状腺功能低下。(9) 这成为肥胖研究的一个令人难以置信的热点,迅速建立了测试注射瘦素的人体减肥试验, 但失败了。(10)


到2009年左右,大多数对瘦素作为治疗工具的兴趣似乎已经减弱。

瘦素大部分功能是下调SCD1


当大多数人想到瘦素时,会想到下丘脑中的信号传导。和肥胖有关的“热量进出”流派与之吻合。胖子之所以是胖子,是因为得太饱了,就是这样的想法。也许饮食过量是因为对瘦素具有抵抗性,也许是因为现代食品太可口了,也许仅仅是因为太贪食了,也可能是很懒。


食欲调节只是等式的一半,似乎不那么重要。在2002年,这篇论文(11) 研究表明,只要一个名为SCD1的基因不起作用,瘦素对体重和代谢率的负面影响就可以被逆转。


看论文上的图表。 重要要点: 第一列不是对照小鼠。我觉得这很令人困惑。“粉红色”条表示正常小鼠,黄色的条(右侧)是缺少功能性SCD1基因的小鼠,绿条是缺乏瘦素和SCD1的小鼠,蓝色条具有功能性SCD1基因但缺乏瘦素。


查看食物摄入量和体重曲线图,可以看到:从粉红色到蓝色的条形图,缺乏瘦素的小鼠的进食量比正常小鼠多得多,变得非常肥胖。“总VO2”图正在测量代谢率,会看到从粉红色到蓝色条,缺乏瘦素的小鼠的代谢率明显低于正常小鼠。“甘油三酸酯”图显示,从粉红色再次变为蓝色,与正常小鼠相比,缺乏瘦素的小鼠肝脏脂肪明显丰富。


现在看看黄色的条形,缺少具有功能性瘦素的SCD1的小鼠,具有显著提高的代谢率和食物摄入量,与对照小鼠一样瘦,肝脂肪也更少。


最后,让我们考虑缺少SCD1和瘦素的小鼠(绿色条),食欲确实控制不了,消耗的食物是正常老鼠的两倍以上!这确实使其比对照小鼠更胖,肝脏脂肪升高,但蓝色条几乎没有,它们新陈代谢被顶住了!尽管事实上它们正在疯狂吃食物,但大部分多余的热量却被简单地消耗掉了。


尽管如此,它们的代谢率仍不如缺乏SCD1的瘦素小鼠高。

胰岛素和瘦素争夺SCD1水平


瘦素直接下调人类的SCD1。与上调SCD1的胰岛素相反。 这篇论文很好。(12) 作者将人HepG2细胞(一种通常用于测试代谢作用的肝癌细胞)与胰岛素、瘦素,或两者一起孵育24小时。在下图中,控制组位于左侧。

胰岛素导致SCD1升高50%,瘦素导致SCD1降低50%,在两种水平下均未改变。


除此之外,这组作者做了一些非常优雅的生物学研究,以证明是ERK / MAP激酶(MAPK)信号通路负责响应瘦素而下调SCD1。

瘦素降低SCD1的机制是线粒体中ROS的产生


兰德尔循环控制线粒体是否在燃烧碳水化合物产生的脂肪。我不想在这里讨论全部内容,但简短的说法是葡萄糖代谢的副产物会抑制脂肪氧化,反之亦然。瘦素似乎通过倾斜兰德尔Randle循环以促进脂肪燃烧,从而在脂肪组织中发挥其作用。(13)


如果您已阅读《 ROS肥胖理论》,您会知道增加脂肪氧化的生理上适当的作用是线粒体产生ROS,尤其是过氧化氢。您还会知道,线粒体中燃烧的脂肪越饱和,就会产生更多的ROS。实际上,瘦素会导致线粒体中产生ROS。(14)


我已经提到过,ERD / MAPK途径会下调SCD1的水平,但这似乎是一种间接的调节类型。 这篇关于ROS如何上调MAPK途径的评论非常清楚,“众所周知,氧化应激会诱导ERK的激活。” 氧化应激实际上只是意味着ROS水平升高的另一个术语。


但是,有一个单独的转录因子对ROS的产生做出相同的反应。正如我在关于氧化平衡的帖子中所言,Nrf2被激活以响应ROS的产生。 本文建立了一个系统来研究基因表达随Nrf2剂量稳定增加的影响。(15) 发现Nrf2激活降低SCD1表达。

因此,有两种单独的机制可以降低SCD1的表达,以响应瘦素诱导的脂肪氧化增加以及由此引起的ROS产生增加。

活性氧生产的正反馈回路


当变胖时,身体会产生更多的瘦素。瘦素增加会通知脂肪细胞燃烧更多脂肪。当燃烧脂肪时,会产生ROS,从而刺激MAPK信号通路和Nrf2,两者均抑制SCD1的产生。这会使身体的脂肪更饱和,从而在线粒体中产生更多的ROS,从而刺激MAPK信号传导途径和Nrf2,两者均抑制SCD1的产生。这会使身体的脂肪更加饱和……。

ROS产生上调UCP,可以将脂肪燃烧生热


我从这里偷了下面这张图,因为我真的很喜欢这张图。(16)

人类有两种类型的脂肪细胞:白色脂肪和棕色脂肪。(17) 白色脂肪组织主要是能量储存器官。棕色脂肪组织(BAT)产生一种特殊的蛋白质,称为解偶联蛋白1(UCP-1)。通过允许质子流回线粒体膜,UCP-1使线粒体脂肪氧化与ATP的产生脱钩。


响应ROS产生的正反馈回路而激活的Nrf2会增加脂肪组织中UCP-1的表达,从而导致脂肪“褐变”。


这使您可以将存储的脂肪转化为热量,而不是存储的化学能!您可以消耗掉您存储的热量!


推测这是SCD1缺陷型小鼠比正常小鼠具有更高代谢率的原因。它们的脂肪高度饱和,导致最大的ROS产生,导致Nrf2活化,导致UCP-1上调,只是烧掉了摄入的大量热量。

糖和SCD1


这篇论文非常生动地展示了整个运作过程。(18) 作者制作了具有肝脏特异性SCD1基因缺失的小鼠。这些小鼠食用超低脂、高糖饮食(HSVLF)可以抵抗肥胖。(本文中的第二个实验,我们将在本系列的后面部分介绍“西方饮食”。)糖中的果糖是由肝脏加工而成的。


在正常小鼠(白色条形图– LKO代表肝脏敲除)中,对所有糖的反应是大量增加SCD1并上调涉及脂肪新生的基因,从而将果糖转变成大量的油酸(单不饱和脂肪),将其从肝脏输出,在这种饮食中变得肥胖。


缺乏SCD1的小鼠(黑条)仍然响应高糖饮食而从头开始生脂,但没有那么多,而且肝脏中产生和输出的脂肪当然高度饱和。这些小鼠变得非常苗条,比对照组小鼠更苗条。它们上调了解偶联蛋白,正在生热以保持苗条!如果在饮食中添加饱和脂肪硬脂酸(18:0),会变得更瘦。


但是,如果在饮食中添加油酸(SCD1的单不饱和产物)(18:1),将无法上调解偶联蛋白,会变得非常肥胖!

肥胖的美洲原住民


我将以轶事结束本文。

原住民打猎,钓鱼和枫糖制作的生活方式,艰苦的工作涉及在整个寒冷的北方冬季砍伐和拖运大量柴火和树液,如果他们只吃枫糖浆,他们就会发胖。(19) 我想说这不是由于懒惰。我认为变胖的原因与喂高糖低脂饮食的小鼠相同:肝脏中SCD1的大量上调和脂肪生成,然后输出大量的MUFA。这些原住民在燃烧脂肪以诱导UCP介导的生热作用时,在病理上无法触发线粒体中足够的ROS产生。

https://fireinabottle.net/the-scd1-theory-of-obesity-part-1-insulin-leptin-scd1-and-thermogenesis/

参考文献

  • 1
    Weigle DS,Bukowski TR,Foster DC等。重组ob蛋白可降低ob / ob小鼠的摄食和体重。J临床投资 。在线发布于1995年10月1日:2065-2070。doi:10.1172 / jci118254
  • 2
    Ntambi J.小鼠肝脏中硬脂酰CoA去饱和酶1基因表达的饮食调节。生物化学杂志 。1992; 267(15):10925-10930。https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/1350282
  • 3
    郭伟,王SH,曹慧杰,等。猪脂肪组织的基因芯片分析:中国香猪和大白猪基因表达的比较。亚洲澳大利亚动漫科学 。在线发布于2008年1月4日:11-18。doi:10.5713 / ajas.2008.60256
  • 4
    Hulver MW,Berggren JR,Carper MJ等。骨骼肌中硬脂酰辅酶A去饱和酶-1的表达升高,导致肥胖人的脂肪酸分配异常。细胞代谢 。在线发布于2005年10月:251-261。doi:10.1016 / j.cmet.2005.09.002
  • 5
    Shi X,Li J,Zou X等。硬脂酰辅酶A去饱和酶调节脂滴大小和磷脂组成。脂质研究杂志 。在线发布于2013年6月20日:2504-2514。doi:10.1194 / jlr.m039669
  • 6
    Matsui H,横山T,关口K等。硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)可增加饱和脂肪酸诱导的脂质蓄积并抑制心肌细胞的凋亡。PLoS一 。2012; 7(3):e33283。doi:10.1371 / journal.pone.0033283
  • 7。
    Pelleymounter M,Cullen M,Baker M等。肥胖基因产物对ob / ob小鼠体重调节的影响。科学 。在线发表于1995年7月28日:540-543。doi:10.1126 / science.7624776
  • 8
    Schwartz MW,Seeley RJ,Campfield LA,Burn P,Baskin DG。鉴定大鼠下丘脑中瘦素作用的靶标。J临床投资 。在线发表于1996年9月1日:1101-1106。doi:10.1172 / jci118891
  • 9
    ClémentK,Vaisse C,Lahlou N等。人瘦素受体基因的突变会导致肥胖和垂体功能障碍。大自然 。在线发表于1998年3月:398-401。doi:10.1038 / 32911
  • 10
    Zelissen PMJ,Stenlof K,Lean MEJ等。三种重组方案甲硫氨酰人瘦素对肥胖成年人体重的影响:一项随机,安慰剂对照试验。糖尿病肥胖代谢 。在线发布于2005年11月:755-761。doi:10.1111 / j.1463-1326.2005.00468.x
  • 11
    Cohen P.在瘦素介导的减肥中,硬脂酰-CoA去饱和酶-1的作用。科学 。在线发表于2002年7月12日:240-243。doi:10.1126 / science.1071527
  • 12
    Mauvoisin D,PrévostM,Ducheix S,Arnaud MP,Mounier C.ERK1 / 2 MAPK途径在对瘦素的硬脂酰辅酶A去饱和酶(SCD1)基因表达的转录调控中的关键作用。分子和细胞内分泌学 。在线发布于2010年5月5日:116-128。doi:10.1016 / j.mce.2010.01.027
  • 13
    Wein S,Ukropec J,GašperíkováD,KlimešI,ŠebökováE.瘦素在骨骼肌和肝脏脂肪酸氧化调节中的协同作用。Exp临床内分泌糖尿病 。在线发布于2007年5月3日:244-251。doi:10.1055 / s-2007-956166
  • 14
    Yamagishi S,Edelstein D,Du X,Kaneda Y,GuzmánM,Brownlee M.Leptin通过增加通过蛋白激酶A的脂肪酸氧化来诱导主动脉内皮细胞中线粒体超氧化物的产生和单核细胞趋化蛋白1的表达.J Biol Chem 。在线发布于2001年5月7日:25096-25100。doi:10.1074 / jbc.m007383200
  • 15
    Wu KC,Cui JY,Klaassen CD。Nrf2在调节NADPH产生和消耗中的有益作用。毒理学 。在线发布于2011年7月20日:590-600。doi:10.1093 / toxsci / kfr183
  • 16
    蔡元春,王正伟,温碧等。p62 / Nrf2 / HO-1途径参与3T3-L1脂肪细胞中鸢尾素褐变作用。分子和细胞内分泌学 。在线发布于2020年8月:110915。doi:10.1016 / j.mce.2020.110915
  • 17
    Nedergaard J,Bengtsson T,CannonB。成年人类活跃的棕色脂肪组织的意外证据。美国生理学-内分泌与代谢杂志 。在线发布于2007年8月:E444-E452。doi:10.1152 / ajpendo.00691.2006
  • 18
    Miyazaki M,Flowers MT,Sampath H等。肝硬脂酰辅酶A去饱和酶1缺乏症可以保护小鼠免于碳水化合物引起的肥胖和肝脂肪变性。细胞代谢 。在线发表于2007年12月:484-496。doi:10.1016 / j.cmet.2007.10.014
  • 19
    Henshaw H.枫糖的印度血统。枫糖的印度起源。1890年出版.https:anthrosource.onlinelibrary.wiley.com/doi/pdf/10.1525/aa.1890.3.4.02a00050